EASE-2、EASE-3研究表明恩格列净明显降低了成年T1DM患者低血糖发生风险[25]。上述研究在随访52周后发现，相对于安慰剂组而言，恩格列净10 mg组（RR=0.77，P=0.001 4）及恩格列净25 mg组（RR=0.79，P=0.003 5）低血糖发生风险均有明显降低，且恩格列净组患者夜间低血糖发生率明显低于安慰剂组。值得注意的是，超低剂量恩格列净（2.5 mg）同样降低了成年T1DM患者低血糖发生风险（RR=0.85），这意味着恩格列净在成年T1DM患者中的应用剂量可能并不局限于说明书的推荐剂量。

虽然目前相关研究样本量偏小，但研究结果均明确提示SGLT2抑制剂并未增加成年T1DM患者低血糖和严重低血糖发生风险，这在临床试验结果的二次分析中得到了进一步证明[38]，而且对血糖明显降低的患者严重低血糖事件可能有进一步减少作用。

3.2 DKA DKA是T1DM患者在降糖治疗中严重的急性并发症之一，SGLT2抑制剂对成年T1DM患者DKA的影响是决定其在成年T1DM降糖治疗中获益与风险评估结果的关键。有研究认为SGLT2抑制剂不会增加DKA发生风险，如DEPICT-1研究中12例成年T1DM患者发生了DKA，但在试验组和安慰剂组之间DKA发生率并无有效差异[27]；研究人员认为导致DKA的最主要原因是遗漏胰岛素注射和胰岛素泵故障，而其中仅有1例DKA（发生在达格列净5 mg组）患者发病原因未能确认。这与伊格列净相关的研究结果是一致的[39]。

也有研究发现SGLT2抑制剂会增加DKA发生风险，如在DEPICT-2研究中，口服达格列净的成年T1DM患者DKA发生率明显高于安慰剂组，即在24周内达格列净5 mg组和达格列净10 mg组分别发生了7例（2.6%）和6例（2.2%）DKA，而安慰剂组为0例[27]。有研究表明SGLT2抑制剂虽降低了胰岛素用量但进一步增加了β-羟丁酸水平，虽增加了尿糖排泄但进一步降低了血糖，潜在地引起了胰高血糖素分泌增加，进而导致胰岛素/胰高血糖素比值下降，促进DKA的发生[40-42]。有关卡格列净的研究[22]以及EASE-2、EASE-3研究[25]结果均支持SGLT2抑制剂会增加DKA的发生风险（恩格列净10 mg组、25 mg组以及安慰剂组DKA发生率分别为4.3%、3.3%和1.2%），但是超低剂量的恩格列净（2.5 mg）例外（恩格列净2.5 mg组与安慰剂组DKA发生率分别为0.8%、1.2%），这说明减少SGLT2抑制剂剂量可降低DKA的发生风险，这或许可为平衡SGLT2抑制剂风险与获益提供启示。

血糖控制在参考范围内的糖尿病患者发生DKA的原因可能为DKA发生初期SGLT2抑制剂的降糖作用掩盖了“机体代偿性高血糖反应”，因此人们更不容易察觉DKA的发生[10]。一项描述性研究通过评估真实世界中SGLT2抑制剂在成年T1DM患者中的应用情况发现其相较于临床试验具有更高的DKA发生风险[43]，可能原因为该研究中的患者接受自我发现和预防DKA的训练不足等，同时该研究纳入的成年T1DM患者数量偏少，数据收集误差较大，因此研究结果需谨慎看待。

目前SGLT2抑制剂与DKA的关系尚不确定，但是多数研究（包括临床研究的二次分析结果）均提示SGLT2抑制剂可能会增加DKA的发生风险[38]。DKA的发生或许与SGLT2抑制剂的种类和剂量有关，但是具体机制尚不清楚。在遗漏胰岛素注射、胰岛素泵故障和伴有感染性疾病的情况下，以及在SGLT2抑制剂使用剂量增加时，DKA的发生风险可能会进一步增加，临床应用时应予以关注。提升成年T1DM患者对DKA的认识，以及培训T1DM患者对β-羟丁酸水平的监测将有助于及早发现和预防DKA，有助于减轻DKA的危害。

3.3 其他不良反应 SGLT2抑制剂的作用机制为抑制尿糖重吸收、增加尿糖浓度，促进葡萄糖经尿排泄，其常见的不良反应大多程度轻微。DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5研究中成年T1DM患者服用达格列净常见的不良反应有鼻咽炎（约14%）、上呼吸道感染（约5%）、尿路感染（4%～7%）、尿频（约8%）、口渴（约5%）、胃肠炎（约10%）、头痛（4%～8%）及背痛（约8%）等[26-27，29]，但这些不良反应大多轻微；急性肾损伤、骨折少见（均≤1%）；达格列净可增加患者生殖道感染率（2.6%～12.0%），且女性多于男性，但是在所有治疗组中均无严重生殖道感染病例报道[26]。EASE-2、EASE-3研究发现，恩格列净可增加成年T1DM患者生殖道感染（约14%）和脱水（约3.3%）发生率[25]，而尿路感染、急性肾损伤、骨折、肝脏不良事件发生率在试验组和对照组之间并无有效差异。

4 小结和展望

总体来说，目前研究证据表明SGLT2抑制剂有效降低了成年T1DM患者血糖却并不增加低血糖发生风险，在血糖明显降低的患者中可能会进一步降低其严重低血糖发生风险，减少胰岛素用量却获得更好的血糖控制效果。SGLT2抑制剂可改善HbA1c、TIR、体质量和血压，这对成年T1DM患者心血管预后有着积极的影响。SGLT2抑制剂降糖作用可能随着时间而减弱，最后趋于平衡，而对体质量的改善作用则有持续的趋势。成年T1DM患者长期使用胰岛素所带来的体质量和血压上升等不良反应，或许可在胰岛素用量减少后得到一定改善。

文章来源：《糖尿病天地(临床)》 网址: http://www.tnbtd.cn/qikandaodu/2021/0119/564.html