SGLT2抑制剂减少了成年T1DM患者胰岛素用量却获得了更满意的降糖效果，虽然降糖效果在远期有所减弱但依然优于安慰剂，而且胰岛素用量减少对减轻长期使用胰岛素造成的体质量增加、血压升高等不良反应有潜在助益，更利于改善成年T1DM患者远期心血管预后。

2.2 对葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）的影响 HbA1c只能反映最近3个月的平均血糖，空腹血糖只能代表某个时刻的血糖，均不足以全面、及时地反映T1DM患者24 h血糖波动情况。连续性血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）可以实时反映T1DM患者血糖，而以此计算出的指标——TIR对患者24 h血糖波动情况的反映更及时和全面[30]。研究发现，卡格列净可有效改善成年T1DM患者血糖控制情况，增加其TIR（3.9～10.0 mmol/L），如口服卡格列净100 mg/d可使TIR平均延长11.6%，300 mg/d则可使TIR平均延长10.1%[24]；而达格列净5 mg/d可使TIR平均延长9.1%，10 mg/d则可使TIR平均延长10.1%[27]；恩格列净研究也有类似的结果[31]。在EASE-2研究中[25]，恩格列净可使成年T1DM患者TIR延长2.9 h/d（11.9%，10 mg恩格列净组）和3.1 h/d（12.9%，25 mg恩格列净组），且这种改善作用一直持续到用药第52周。EASE-3研究结果与EASE-2结果一致，此外，该研究还发现服用低剂量恩格列净（2.5 mg）的成年T1DM患者TIR相比于安慰剂平均延长1.0 h/d（4.3%）[25]；10 mg恩格列净组和25 mg恩格列净组对成年T1DM患者TIR的改善作用相似，但低于说明书推荐剂量的恩格列净（2.5 mg）对成年T1DM患者TIR的改善作用相对较弱，而更低剂量的药物可能意味着更低的不良反应发生风险，这对寻找SGLT2抑制剂治疗成年人T1DM获益与风险的平衡点提供了新的启示。

SGLT2抑制剂辅助胰岛素治疗成年人T1DM可在减少胰岛素用量同时降低血糖、改善TIR，从而获得更好的血糖控制效果，这在临床试验二次分析中得到了进一步的证实[32]，而TIR的改善对T1DM患者远期心血管预后有着极大的助益。

2.3 对心血管结局的影响 SGLT2抑制剂减少了成年T1DM患者胰岛素用量，降低了血糖，延长了TIR，这些对改善成年T1DM患者心血管预后有积极意义。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58以及CREDENCE等研究均明确指出SGLT2抑制剂对T2DM患者心血管有明显保护作用[33-36]，因此人们对SGLT2抑制剂对成年T1DM患者的心血管保护作用寄予了很大的期望。

有研究发现，卡格列净可减轻成年T1DM患者体质量，随访18周时卡格列净组相比于安慰剂组患者体质量平均减少了2.8 kg（3.4%，100 mg组）和4.4 kg（5.3%，300 mg组）[22]；DEPICT-1、DEPICT-2、DEPICT-5研究也证明达格列净可有效减轻成年T1DM患者体质量[26-27，29]，其结果与卡格列净研究结果类似，并且作用可持续52周，远期体质量减轻作用似乎有逐渐增强的趋势；EASE-2、EASE-3研究结果发现恩格列净不仅可以减轻成年T1DM患者体质量〔平均差（MD）=-3.3 kg，P＜0.000 1〕，还可以降低收缩压〔MD=-3.7 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），P＜0.000 1〕，以及舒张压（MD=-2.3 mm Hg，P=0.000 6）[25]，且恩格列净降低体质量和血压的作用贯穿整个试验周期（52周），远期改善作用并未减弱。

DEPICT-1研究中共发生了3例心血管事件，其中1例心绞痛在达格列净5 mg组（n=277），1例心肌梗死和1例血栓形成在10 mg组（n=296），安慰剂组0例（n=260）[26]。DEPICT-2研究共有6例成年T1DM患者发生了心血管事件，其中达格列净5 mg组和达格列净10 mg组分别有1例（0.4%）和3例（1.1%），安慰剂组有2例（0.7%），但各组之间并无统计学差异[27]。DEPICT-1、DEPICT-2研究样本量偏少，报道的心血管事件数量少，因此目前尚不能明确达格列净对成年T1DM患者心血管事件影响的结果，有待将来开展更大规模的关于SGLT2抑制剂与成年T1DM患者心血管结局的针对性研究。

虽然目前尚不能确定SGLT2抑制剂对成年T1DM患者心血管结局的影响，但是现有证据表明SGLT2抑制剂可降低成年T1DM患者体质量和血压，这在临床试验二次分析和Meta分析中得到了进一步证实[37-38]，因此SGLT2抑制剂可改善成年T1DM患者心血管事件危险因素并可长期维持，这对T1DM患者远期心血管事件改善有积极意义。

3 SGLT2抑制剂的安全性

3.1 低血糖 低血糖是成年T1DM患者在降糖治疗中最常见的不良反应，而SGLT2抑制剂可进一步降低成年T1DM患者血糖，且低血糖发生率并未增高。多项研究均证明卡格列净不增加成年T1DM患者低血糖发生风险[22-23，28]；DEPICT-1研究发现，达格列净5 mg组和达格列净10 mg组低血糖患者比例（分别为79%、79%）与安慰剂组（80%），以及达格列净5 mg组和达格列净10 mg组严重低血糖患者比例（分别为8%、6%）与安慰剂组（7%）相比均无统计学差异；同时研究者单独对HbA1c降低≥0.5%的患者进行进一步分析发现达格列净5 mg组和达格列净10 mg组未发生严重低血糖患者比例分别为50%和51%，二者均高于安慰剂组的25%[27]。这说明达格列净不仅不增加成年T1DM患者低血糖和严重低血糖发生风险，反而在血糖明显降低的患者中可进一步降低严重低血糖事件发生风险，且这个结果在DEPICT-2、DEPICT-5研究中得到了进一步证实[26，29]：DEPICT-2研究中仅有2例（0.7%）、DEPICT-5研究中仅有2例（1.3%）患者因低血糖退出试验。

文章来源：《糖尿病天地(临床)》 网址: http://www.tnbtd.cn/qikandaodu/2021/0119/564.html