4.2 减少内质网应激

内质网负责蛋白质的产生和正确折叠，高血糖会破坏内质网的稳态，导致错误折叠或未折叠的蛋白质在内质网中积累直到被正确折叠或破坏。当内质网被错误折叠或未折叠的蛋白质的聚集时，未折叠蛋白反应就会被激活，伴侣蛋白的表达上调以帮助内质网蛋白折叠，这种情况称为内质网应激。急性内质网应激是适应性反应，可帮助细胞恢复到正常状态。长期持续的内质网应激反应可能最终导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化。通过对参与内质网应激信号通路的研究，可产生出抑制相关通路靶点的药物，减少内质网应激造成的内皮功能受损[9]。

4.3 补充C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白13(CTRP13)

CTRP13 是一种可改善动脉粥样硬化和血管钙化的分泌脂肪因子，Cheng Wang[10]等人通过小鼠实验研究得出，CTRP13可通过增加GTP 环水解酶1 的表达和四氢生物蝶呤(BH4)水平改善eNOS 偶联。更重要的是，CTRP13 挽救了高糖诱导的抑制蛋白激酶A (PKA)活性。PKA 活性的增加增强了过氧化物酶体增殖物激活的受体抑制的磷酸化及其对GCH1 启动子的招募，从而激活GCH1 转录并最终使内皮细胞舒张。证明了CTRP13 通过调节GCH1/BH4 轴依赖的eNOS 偶联改善糖尿病小鼠内皮功能，提示了 CTRP13 对糖尿病血管病变的治疗潜力。

4.4 抑制凝血酶信号通路

糖尿病患者凝血功能异常，凝血酶在其中起关键性的作用。越来越多的证据表明，凝血酶通过激活蛋白酶激活受体(PARS)促进血管功能障碍的发展。AriefRahadian[11]等人的研究显示，凝血酶抑制剂达比加群可显著减轻糖尿病小鼠内皮功能障碍，且不改变血糖等代谢参数。达比加群不影响内皮依赖性血管舒张。达比加群可降低糖尿病小鼠主动脉炎症分子(如MCP-1 和ICAM-1)的表达。凝血酶增加这些炎症分子的表达和IκBα的磷酸化。凝血酶显著地损害了野生型小鼠主动脉环的内皮依赖性血管反应。凝血酶信号通路可能是糖尿病患者潜在的治疗靶点。

4.5 减少血清外泌体(SExos)介导的通路

SExos 是由细胞内溶酶体微粒内陷形成的多囊泡体，通过胞吐作用释放到胞外基质中。HuinaZhang[12]等人的研究证明，db/db 小鼠和糖尿病患者的血清外泌体介导的Arg1 升高，是糖尿病和肥胖条件下内皮功能障碍的关键因素。并阐明了SExos在调节内皮功能和血管稳态中的重要性。SExos 介导的精氨酸酶1 的传递可抑制NO 的产生，从而损害内皮功能。但其具体机制尚不明确，有待进一步的研究。通过对血清外泌体(SExos)介导的信号通路的研究，可能为糖尿病血管病变患者提供新的治疗靶点。

4.6 外源性C 肽的补充

C 肽是胰岛素原在蛋白水解酶的作用下分裂而成的与胰岛素等分子的内源性肽类物。C 肽在1 型糖尿病和晚期2 型糖尿病中的含量几乎为零或严重减少。几十年来，在生物学上C肽一直被认为是无功能的，并被简单地认为是功能性β细胞质量的生物标记。然而，该领域的最新进展表明，除了作为功能性β细胞质量的生物标志物外，C 肽是一种生物活性分子，对多种外周细胞靶点具有生理作用。在动物实验及体外人体动脉模型中，均得出C 肽通过降低高糖诱导的VCAM-1 的上调和IL-8 和MCP-1 的分泌，从而减少了单核细胞U-937 对内皮细胞的粘附，降低了内皮细胞功能障碍。同时C 肽可能抑制了导致糖尿病血管功能障碍的关键因素——平滑肌细胞的增殖。C肽通过降低内皮细胞中VCAM-1 和Pselectin 的表达，降低了血管中内皮细胞的相互作用。C 肽的这种抗炎活性也可以延伸到葡萄糖活化的单核细胞和肺上皮细胞，可能导致体内几种促炎细胞因子(IL-1、IL-6、MIP-1 和TNFa)的血浆水平下降。因此，C 肽能够作用于不同的细胞靶点，降低炎症应激，从而逆转内皮细胞功能障碍。大量研究证明炎症是糖尿病的早期特征，并可能通过自身免疫放大炎症反应，破坏胰岛素的β细胞。C 肽可能不仅仅是一个胰岛素合成的旁观者，而且可能直接作用于β细胞。β细胞的功能质量的保留，以及C 肽的分泌能力，是保护外周靶细胞免受糖尿病损害的关键作用[13]。C 肽对糖尿病血管病变的治疗潜力需要在临床试验中进一步探索。

5 总结

综上，尽管积极调节相关代谢及控制血压，但对降低糖尿病血管病变发生率效果不太显著，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者更易发生血管意外。因此寻找糖尿病血管病变患者的早期诊断方法及针对性治疗方法来降低糖尿病血管病变的发病率和死亡率就显得尤为重要。目前糖尿病血管病变的新型治疗靶点已在体外实验中得到证实，在不久的将来可能会研究出新的靶向治疗药物，预防和治疗糖尿病血管病变。

文章来源：《糖尿病天地(临床)》 网址: http://www.tnbtd.cn/qikandaodu/2021/0509/1212.html