通过修复葡萄糖激酶(GK)活性,多扎格列艾汀(Dorzagliatin)有提高对葡萄糖的敏感性,改善胰岛素早相分泌和肝脏葡萄糖的储备功能,重塑血糖稳态的潜力。基础研究显示,多扎格列艾汀(Dorzagliatin)可提升糖尿病大鼠胰岛素分泌细胞数量至正常大鼠的75%,提升其肝脏葡萄糖激酶(GK)表达,恢复至正常表达量的80%9。在Ⅰ期临床研究中,多扎格列艾汀(Dorzagliatin)治疗7天后,胰岛对血糖的敏感性即明显改善,C肽分泌时相前移,胰岛素早相分泌得以改善10,11。
Ⅱ期探索性研究显示,多扎格列艾汀(Dorzagliatin)治疗12周,各剂量组血糖均持续下降,其中75mg BID组糖化血红蛋白(HbA1c)相比基线降幅达1.12%,显著优于安慰剂(图2),餐后2小时血糖也较基线显著降低达4.9mmol/L,同时,处置指数(DI)和HOMA-IR评分显著改善,即使治疗结束后1周,患者的DI和HOMA-IR评分仍然显著改善,提示停药后疗效的持续性12。而且,治疗期间没有发生药物相关的严重不良事件(SAE)或严重的低血糖事件12,提示多扎格列艾汀(Dorzagliatin)具有良好的耐受性和安全性。
图2:与安慰剂相比,Dorzagliatin 75mg BID治疗后HbA1c降幅显著更优进入Ⅲ期临床研究(播种研究,SEED)的多扎格列艾汀(Dorzagliatin),表现依然优秀。多中心、随机、双盲安慰剂对照的SEED研究是全球首个GKA,纳入463例未使用糖尿病治疗药物的初治2型糖尿病(T2DM)患者,以2:1随机分配至多扎格列艾汀(Dorzagliatin)组或安慰剂组治疗13。研究显示:
与安慰剂相比,多扎格列艾汀(Dorzagliatin)75mg BID单药治疗24周后HbA1c相对基线降幅度显著更优(-1.07%vs -0.5%, p,HbA1c的血糖稳态达标率显著更高(45% vs 21.5%, p;
更显著改善β细胞功能(HOMA2-β)(图4);
至治疗52周时,HbA1c较基线下降1.11%(p,疗效持续显著稳定13,(图5)13,提示多扎格列艾汀(Dorzagliatin)单药长期治疗降糖效果仍持续稳定。
图3:与安慰剂相比,Dorzagliatin 75mg BID单药治疗HbA1c降幅显著更优,血糖稳态达标率显著更高 图4:与安慰剂相比,Dorzagliatin 75mg BID单药治疗显著改善β细胞功能 图5:多扎格列艾汀(Dorzagliatin)单药长期52周治疗降糖效果仍持续稳定在特殊人群的用药方面,朱大龙教授介绍了在肾功能损伤患者中的药物代谢动力学研究。该研究发现,Dorzagliatin可以用于患有慢性肾脏病各个阶段的T2DM患者且无需调整剂量。
迎来黎明之光:
行进在希望的田野上
2019年发表在Diabetescare杂志的一项研究表明,积极治疗期间改血糖的降糖药物,包括二甲双胍GLP-1激动剂、甘精胰岛素,在停药后未能产生持久的益处14,因此现有降糖药物尚未解决糖尿病的根本原因,该何去何从?中日友好医院杨文英教授认为,葡萄糖激酶(GK)是血糖稳态的核心“元件”,需要恢复这个葡萄糖传感器功能,才能进一步优化血糖管理效果。
多扎格列艾汀(Dorzagliatin)可作用在血糖调控的核心器官(胰岛和肝脏),旨在治标治本,恢复血糖调控的生理机制。Ⅲ期临床研究DAWN研究(黎明研究)是多中心、随机、双盲安慰剂对照研究,纳入766例二甲双胍单药治疗不佳的T2DM患者,以1:1随机分配至多扎格列艾汀(Dorzagliatin)或安慰剂组治疗双盲治疗24周以及开放标签治疗28周。
研究结果显示:
与安慰剂相比,多扎格列艾汀(Dorzagliatin)与二甲双胍联合治疗HbA1c较基线降幅显著更优(-1.02% vs 0.36%,p,HbA1c达标率显著更高(44.4% vs 10.7% p<0.0001)(图7);
空腹血糖显著降低更多(-0.67mmol/L vs -0.29mmol/L, , p=0.0091),餐后2小时血糖显著降低更多(-5.45mmol/L vs -2.97mmol/L, , p;
显著改善β 细胞功能和胰岛素抵抗:多扎格列艾汀治疗组HOMA2-β增加了3.77%,安慰剂对照组增加了1.35%;多扎格列艾汀治疗组HOMA2-IR也较对照组明显改善;
同时24周治疗期内,具有临床意义的低血糖(血糖发生率
图6:与安慰剂相比,Dorzagliatin与二甲双胍联合治疗HbA1c降幅显著更优 图7:与安慰剂相比,Dorzagliatin与二甲双胍联合治疗HbA1c达标率显著更高文章来源:《糖尿病天地(临床)》 网址: http://www.tnbtd.cn/zonghexinwen/2021/0629/1448.html
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